Diese Biotechnologie könnte eines Tages menschliche Eier von Grund auf herstellen. Aber zunächst versuchen sie, IVF neu zu denken

Von Megan Molteni, 8. April 2023

Christian Kramme wuchs in einer großen Familie auf, als jüngstes von sieben Kindern im kalifornischen Santa Clarita Valley. Als er quer durch das Land zog, um im Labor von George Church in Harvard zu promovieren, versuchten seine Geschwister bereits, eigene Familien zu gründen. Und einige von ihnen hatten Schwierigkeiten. Als Church, der legendäre Genetiker und Zellingenieur, Kramme fragte, woran er arbeiten wollte, beschloss er, einen großen Schritt zu machen; er wollte Eier machen. Menschliche Eier. Von Grund auf neu.

„In seinem Labor gab es wirklich keinen Präzedenzfall“, sagte Kramme. „Als ich ankam, arbeitete dort kein einziger Mensch an der Reproduktion.“

Aber es gab so etwas wie eine Blaupause für das, was er wollte.

Vor etwa einem Jahrzehnt begannen Wissenschaftler in einer Handvoll entwicklungsbiologischer Labore auf der ganzen Welt damit, das komplexe chemische Rezept zu katalogisieren, das ein Embryo zur Herstellung von Gameten – Spermien oder Eizellen – verwendet, mit der Idee, dass sie jede Zelle überreden könnten, wenn sie es kopieren könnten auf demselben Weg. Diese Pioniere der sogenannten In-vitro-Gametogenese (IVG) arbeiteten hauptsächlich an Nagetieren und haben seitdem Stammzellen von Mäusen in Spermien und Eier umgewandelt, darunter kürzlich ein Erfolg bei der Herstellung von Eiern aus den Stammzellen einer männlichen Maus.

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Der Schlüssel zu diesen Durchbrüchen besteht darin, zunächst einen Klumpen Fortpflanzungsgewebe zu erzeugen, um diesen potenziellen Gameten die koordinierten Signale zu senden, die sie benötigen, um zu Spermien oder Eiern zu werden. Kramme verbrachte den größten Teil seiner Doktorarbeit damit, herauszufinden, wie man die menschliche Version dieses Eierstock-in-einer-Schale herstellen kann, unterstützt vom New Yorker Biotech-Unternehmen Gameto. Im Februar enthüllten Kramme und seine Kollegen in einem in eLife veröffentlichten Artikel, wie sie die Hautzellen einer 66-jährigen Frau in Granulosazellen umwandelten, die Fortpflanzungshormone absondern und sogar Eierstockfollikel bilden konnten.

Diese Mini-Eierstöcke oder „Ovarioiden“ ähneln der Realität noch nicht ausreichend, um die weltweit erste im Labor gezüchtete menschliche Eizelle zu produzieren – ein Meilenstein, der die Tür zu einer Reihe radikal neuer Fortpflanzungsmöglichkeiten öffnen würde. Aber Gameto hat die Technologie für eine ihrer Meinung nach viel kurzfristigere (und etwas weniger Science-Fiction-)Anwendung lizenziert: die Erhöhung der Erfolgsaussichten für Menschen, die eine In-vitro-Fertilisation anstreben.

In zwei Preprint-Studien, die Ende März online veröffentlicht wurden, gab das Unternehmen – das 40 Millionen US-Dollar von privaten Investoren wie Anne Wojicki, der CEO von 23andMe und Kryptomilliardär Brian Armstrong, eingesammelt hat – einen ersten Einblick in die Wissenschaft hinter seinem ersten Produkt. Die gebrauchsfertigen Fortpflanzungsunterstützungszellen Fertilo können Eier in einer Petrischale statt im menschlichen Körper reifen lassen.

In den meisten Teilen der Welt umfasst die IVF eine Reihe von Hormoninjektionen, die die Eierstöcke auf Hochtouren bringen und mehrere Eizellen gleichzeitig reifen lassen, anstatt dass sich normalerweise nur eine einzelne Eizelle entwickelt und monatlich freigesetzt wird. Die Ansätze variieren, wobei Länder wie Japan, Vietnam und Thailand zu einer milderen Medikamenteneinnahme tendieren, während die amerikanische künstliche Befruchtungsindustrie darauf abzielt, Patienten mit so vielen Hormonen vollzupumpen, wie ihr Körper aushalten kann, um die Reifung so vieler Eizellen wie möglich voranzutreiben . IVF ist ein Zahlenspiel. Mehr Schüsse in den Bauch bedeuten mehr Schüsse aufs Tor.

Dieser Ansatz hat jedoch auch Nachteile. Synthetische Hormone sind teuer in der Herstellung und erhöhen die Kosten mit jeder weiteren Impfung. Sie können auch unangenehme Nebenwirkungen verursachen, darunter ein sogenanntes ovarielles Überstimulationssyndrom, das bei einem Drittel der IVF-Patientinnen zu Symptomen wie Übelkeit, Depression und Eierstockzysten führt und in seltenen Fällen einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machen kann. Und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen einer wiederholten Exposition gegenüber großen Hormonmengen sind nicht ausreichend untersucht.

Das sind Risiken, die Menschen, die entschlossen sind, durch IVF eine Familie zu gründen, normalerweise bereit sind, einzugehen. Mehr Hormone bedeuten normalerweise reifere Eizellen von hoher Qualität. Doch viele Eizellen kommen immer noch unreif heraus, da sie sich noch nicht ausreichend entwickelt haben, um die Befruchtung zu überleben. In den meisten Kliniken werden diese Eizellen weggeworfen, ein kostspieliger Verlust, wenn wirklich jede Eizelle zählt. Gameto geht davon aus, dass dies mithilfe seiner Ovarioiden möglicherweise nicht der Fall sein muss.

In-vitro-Reifung oder IVM ist keine neue Idee. Nicht lange nach der Geburt des ersten Reagenzglasbabys, Louise Brown, im Jahr 1978, begannen Reproduktionsendokrinologen mit der Zugabe verschiedener Hormone zum Kulturmedium herumzuspielen, um Eizellen vor der Implantation dazu zu bringen, sich außerhalb des Körpers weiter zu entwickeln. Das erste IVM-Baby wurde 1991 in einem Krankenhaus in Seoul, Korea, geboren. Aber dem Cocktail schien immer etwas zu fehlen; Dies führt zu niedrigeren Schwangerschaftsraten und einer höheren Inzidenz von Fehlgeburten. Aus diesen Gründen blieb die Praxis sowohl begrenzt als auch umstritten.

„Die Realität ist, dass alle bisher durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien keine Verbesserung mit IVM im Vergleich zu IVF zeigen“, sagte Ben Mol, der die evidenzbasierte Forschungsgruppe für Frauengesundheit an der Monash University in Melbourne, Australien, leitet nicht an Gameto beteiligt.

Das Besondere an Gametos Technologie ist, dass sie dem Kulturmedium keine Hormone und Proteine, sondern tatsächliche Zellen hinzufügt. Die Idee ist, dass diese Organoide besser in der Lage sein werden, den notwendigen chemischen Cocktail herzustellen, um die Reifung voranzutreiben, als die Wissenschaftler von Gameto darin, die Zutatenliste sowie die genaue Reihenfolge und Menge zu erraten, in der sie hinzugefügt werden.

Anfang letzten Jahres begann das Unternehmen mit Kliniken in Spanien, Peru und den USA zusammenzuarbeiten, um zu testen, ob von IVF-Patienten gespendete unreife Eizellen gerettet werden könnten, indem man sie neben aus Stammzellen gewonnene Granulosazellen schmiegt. Die größte Herausforderung bestand darin, herauszufinden, wie die beiden glücklich zusammenleben könnten. Eier reagieren äußerst empfindlich auf ihre Umgebung – jeder Anstieg des Kohlendioxidgehalts oder eine geringfügige Änderung des pH-Werts kann dazu führen, dass ein Ei auseinanderfällt. Sie sind so empfindlich, dass Embryologen oft kein Parfüm oder Handschuhe tragen, weil sie flüchtige Verbindungen abgeben, die für eine Eizelle giftig sein können.

„Es ist wie ein riesiger Zellschwamm“, sagte Kramme, der jetzt Gametos Vizepräsident für Zelltechnik ist. Um die Exposition zu begrenzen, werden Eier in winzigen Flüssigkeitsmengen aufbewahrt, nämlich nur 100 Mikroliter Kulturmedium, das mit einer Schutzschicht aus Mineralöl überzogen ist, um zu verhindern, dass etwas hinein- oder herausdringt. Gametos Wissenschaftler mussten einen Weg finden, ihre Eierstock-Stützzellen auch in diesem einzelnen Flüssigkeitstropfen überleben zu lassen. Das Ergebnis ist etwas, das weniger wie ein Mini-Eierstock aussieht, sondern eher wie ein Meer aus Zehntausenden dieser Zellen, die bereit sind, eine Eizelle zu unterstützen, sobald sie hinzugefügt wurde.

In einem der Vorabdrucke wurden diese Methoden sowie die Ergebnisse beschrieben. Nach 24 bis 28 gemeinsamen Stunden im Inkubator sah ein Großteil der unreifen Eier nun wie reife aus; sowohl visuell als auch in Bezug auf die von ihnen exprimierten Gene und die von ihnen produzierten Proteine.

Dabei handelte es sich um Eier, die nach Standardbehandlungen mit hohem Hormonspiegel produziert wurden. Das Unternehmen und seine akademischen Mitarbeiter an der Harvard University und der Duke University versuchten auch, Eizellen von Menschen reifen zu lassen, die nur ein minimales Maß an hormoneller Stimulation erhielten – manchmal nur eine oder keine Injektionen. Diese befruchteten sie und ließen sie zum Blastozystenstadium heranreifen, sodass sie die resultierenden Embryonen auf Chromosomenanomalien testen konnten. Über die Hälfte – 57 % – der entnommenen Eizellen schafften es bis dahin und erschienen chromosomal normal, verglichen mit 22 % bei bestehenden In-vitro-Reifungsmethoden.

„Es zeigt definitiv die Möglichkeit, dass bei IVF die Antwort nicht immer in mehr Medikamenten liegt“, sagte Kramme, Mitautor der beiden Studien. „Vielleicht können wir mit einigen dieser neueren Techniken die Belastung für den Patienten wirklich verringern, anstatt sie nur wie einen Inkubator zu verwenden.“

Die zweite Studie war mit nur sieben Spendern klein und die Forschung befindet sich noch in einem frühen Stadium. Beide Studien wurden zur Veröffentlichung eingereicht, aber noch nicht einem Peer-Review unterzogen.

Für Mol deuten die Ergebnisse auf Fortschritte in einem Bereich hin, der das vor mehr als drei Jahrzehnten gegebene Versprechen noch nicht eingelöst hat, als frühe IVM-Forscher sagten, die Technologie könnte eines Tages alle IVF-Patienten von der Notwendigkeit einer Hormonbehandlung befreien. Aber Mol warnte davor, dass es ohne klinische Daten schwierig sei, Vorhersagen darüber zu treffen, wie gut es in der realen Welt funktionieren wird. „Anhand dieser Ersatzergebnisse scheint dies eine Verbesserung gegenüber der bestehenden IVM-Technologie zu sein, aber es bleibt abzuwarten, ob dies tatsächlich zu mehr Lebendgeburten führen wird“, sagte er.

Mol betonte auch, dass die meisten IVF-Misserfolge auftreten, wenn Embryonen den Transport vom Labor in die Gebärmutter nicht überleben. „Diese Bemühungen zielen darauf ab, mehr oder bessere Embryonen zu erzeugen, aber das ist nicht unser größtes Problem“, sagte er.

Daten zeigen, dass die IVF-Erfolgsquote mit zunehmendem Alter sinkt, wobei der stärkste Rückgang bei etwa 36 bis 40 Jahren auftritt. Dina Radenkovic, CEO von Gameto, sagte gegenüber STAT, dass dies geschieht, weil Frauen „keine Eizellen mehr haben“. „Es ist sozusagen das erste Problem, und genau das lösen wir“, sagte sie.

Gameto plant, sein Produkt zur Eizellreifung zunächst an Fruchtbarkeitskliniken in den USA und Europa zu verkaufen – ein Kundenstamm, mit dem das Unternehmen bereits recht vertraut ist. Gameto-Mitbegründer und Vorsitzender Martin Varsavsky gründete außerdem die größte Kette von Fruchtbarkeitskliniken in Amerika, die jedes Jahr ein Viertel der in den USA durchgeführten IVF-Zyklen ausmacht. Gameto sieht auch Möglichkeiten für seine Technologie weiter oben, indem es das Einfrieren von Eizellen – das weitgehend auf dem gleichen Verfahren wie IVF zur Herstellung und Entnahme von Eizellen beruht – für jüngere Menschen attraktiver macht, die ihre Eizellen ohne so hohe Hormondosen einfrieren könnten.

Das Unternehmen lehnte es ab, Einzelheiten zu künftigen Preisen zu nennen, aber Radenkovic schlug vor, dass Fertilo den durchschnittlichen IVF-Zyklus oder das Einfrieren von Eizellen um einige tausend Dollar einsparen könnte.

Bevor dies geschieht, plant Gameto jedoch die Durchführung einer Reihe von Lebendgeburtsstudien in den USA, Europa und Japan.

Es ist ein wenig unklar, ob dies tatsächlich erforderlich wäre, damit das Unternehmen mit dem Verkauf massenproduzierter Ovarioide an Kliniken beginnen würde – die assistierte Reproduktion ist in den USA weitgehend unreguliert. Die Food and Drug Administration reguliert die bei der IVF verwendeten Hormone, nicht jedoch die meisten anderen Aspekte der Verfahren. Daher müssen Hersteller vor dem Markteintritt keine klinischen Vorteile nachweisen. Studien haben gezeigt, dass viele der Zusatzverfahren zur IVF, wie z. B. Präimplantations-Gentests, „Embryo-Kleber“ und „unterstütztes Schlüpfen“, kaum oder gar keine wissenschaftlichen Beweise für ihre Behauptung haben, dass sie die Chancen auf ein Kind erhöhen.

Gemäß der aktuellen FDA-Richtlinie sind die Kulturmedien, in denen die Eier aufbewahrt werden, vom Zulassungsverfahren für Arzneimittel vor dem Inverkehrbringen ausgenommen. Die Definition der Agentur für Kulturmedien erlaubt die Zugabe von Zusätzen wie Proteinen und Antibiotika, bezieht sich jedoch nicht speziell auf lebende Zellen wie die Organoide von Gameto. „Leider gibt es nicht allzu viele Präzedenzfälle“, sagte Radenkovic. „Aber Sie wissen, dass wir wirklich ein evidenzbasiertes Unternehmen sein wollen, weshalb wir davon ausgehen, dass wir eine Lebendgeburtenratenstudie durchführen und dann auf den Markt gehen.“

Diese Geschichte wurde mit der korrekten Schreibweise des Vornamens von Dina Radenkovic aktualisiert.

Wissenschaftsautor

Megan Molteni ist Wissenschaftsjournalistin für STAT und befasst sich mit Genommedizin, Neurowissenschaften und Reproduktionstechnologie.

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