Forscher starten Versuch, künstliche menschliche Eier im Reagenzglas herzustellen

Von Megan Molteni, 28. Juli 2022

In einer wenig beachteten Studie, die Anfang des Jahres veröffentlicht wurde, berichteten Wissenschaftler der Oregon Health & Science University über die Geburt von drei Mäusewelpen, die nach einem noch nie zuvor verwendeten Rezept zur Fortpflanzung gezeugt worden waren. Mithilfe einer gängigen Klontechnik entfernten Forscher das genetische Material aus den Eiern einer Frau und ersetzten es durch Kern-DNA aus den Hautzellen einer anderen Frau. Dann brachten sie die Eier mit einem neuartigen chemischen Cocktail dazu, die Hälfte ihrer neuen Chromosomensätze zu verlieren, und befruchteten sie mit Mäusesperma.

In einem großen Schritt auf dem Weg zur In-vitro-Gametogenese – einem der ehrgeizigeren Mondschüsse der Reproduktionsmedizin – beabsichtigt die Gruppe um den bahnbrechenden Fruchtbarkeitsforscher Shoukrat Mitalipov nun, mit derselben Methode künstliche menschliche Embryonen im Reagenzglas herzustellen.

Im Erfolgsfall birgt die Forschung ein enormes Potenzial zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, zur Vorbeugung von Erbkrankheiten und eröffnet gleichgeschlechtlichen Paaren die Möglichkeit, genetisch verwandte Kinder zu bekommen.

„Es ist eines dieser Projekte mit hohem Risiko und hohem Ertrag“, sagte Paula Amato, Gynäkologin und Unfruchtbarkeitsspezialistin an der OHSU, die die menschlichen Eizellen sammelt, die in Mitalipovs Experimenten verwendet wurden. „Wir haben noch keine Ahnung, ob es funktionieren wird, aber der altersbedingte Fruchtbarkeitsrückgang bleibt ein unlösbares Problem in unserem Bereich, deshalb sind wir diesen privaten Geldgebern, die hier einen echten Bedarf decken, auf ewig dankbar.“

Mitalipov leitet das Zentrum für embryonale Zell- und Gentherapie an der OHSU. Das 2013 gegründete Zentrum konzentriert sich auf die Kombination assistierter Reproduktionstechnologien mit genetischen Korrekturtechniken mit dem Ziel, eines Tages Erbkrankheiten vorzubeugen.

Die Arbeit der Gruppe zur In-vitro-Gametogenese (IVG) in menschlichen Zellen wird durch eine Auszeichnung von Open Philanthropy ermöglicht – einer Zuschussorganisation, die hauptsächlich vom Facebook-Mitbegründer Dustin Moskovitz und seiner Frau Cari Tuna finanziert wird – die den Forschern Geld zur Verfügung stellen wird 4 Millionen US-Dollar in den nächsten drei Jahren. Experten sagten gegenüber STAT, dass die Bereitstellung von Geldern und die Beteiligung eines so berühmten Wissenschaftlers wie Mitalipov die ethischen und rechtlichen Fragen im Zusammenhang mit der Massenproduktion von Eizellen und Spermien dringlicher machen.

In den USA gibt es keine Bundesgesetze, die diese Art von IVG-Arbeit verbieten. Allerdings hat der Kongress jegliche Forschung, die menschliche Embryonen erzeugt, zerstört oder wissentlich schädigt, von der Förderung durch den Bund ausgeschlossen. Auf Landesebene gibt es große Unterschiede in den Gesetzen, die die Forschung an menschlichen Embryonen regeln: Elf Staaten verbieten sie vollständig, fünf Staaten erlauben sie ausdrücklich und es gibt viele Grauzonen dazwischen.

Damit IVG vom Forschungslabor in eine Fruchtbarkeitsklinik umziehen kann, ist eine Genehmigung der Food and Drug Administration erforderlich. Es ist immer noch unklar, ob die Behörde dies in Betracht ziehen könnte – ein Ausgabengesetz verhindert derzeit, dass die FDA Anfragen zur Durchführung klinischer Studien erhält, bei denen es um den Beginn von Schwangerschaften mit genetisch manipulierten Embryonen geht. Im Jahr 2019 erwog der Kongress, das Verbot zu ändern, nachdem Wissenschaftler und Befürworter der mitochondrialen Ersatztherapie, auch bekannt als Drei-Personen-IVF, darauf drängten, es aber letztendlich erneuerte. Bei der Mitochondrienersatztherapie handelt es sich um ein Verfahren, bei dem genetisches Material einer Eizelle und eines Spermas mit Mitochondrien einer Spenderin kombiniert wird.

Der Kerntransfer somatischer Zellen für IVG könnte unter die gleiche Bestimmung fallen, wenn die somatische DNA und die Eizelle von verschiedenen Personen stammen. Wenn sie jedoch von derselben Person stammten, könnte dies eine Lücke darstellen.

Einige Bioethiker befürchten, dass die einfache Verfügbarkeit von IVG eine neue Ära der Eugenik einleiten könnte, Szenarien, in denen zukünftige Eltern eine große Anzahl von Embryonen erzeugen und genetische Werkzeuge verwenden könnten, um den „besten“ auszuwählen. IVG lässt auch das Gespenst der nicht einvernehmlichen Elternschaft aufkommen – etwas, für das die meisten Landesgesetze derzeit nicht in der Lage sind, damit umzugehen.

„Sollte dies klinisch verfügbar werden, wird es berechtigte Fragen geben – darüber, wessen Zellen unter welchen Bedingungen verwendet werden können –, die regulatorischer Antworten bedürfen“, sagte Hank Greely, Direktor des Stanford Center for Law and Bioscience, dessen Buch „The End of Sex“ untersucht die Zukunft der In-vitro-Gametogenese. „Wird das passieren? Wir wissen es nicht. Aber Mitalipov hat sich auf jeden Fall als mutiger und kreativer Wissenschaftler erwiesen, und aus meiner Sicht ist es gut, dass sich seine Gruppe den Bemühungen anschließt, Menschen zu helfen, die genetisch bedingte Babys haben wollen, es aber nicht können.“ vorausgesetzt, sie können es sicher und effektiv tun.

Mitalipovs Labor ist seit langem ein Brutkasten für bahnbrechende Wissenschaft. Im Jahr 2009 fanden er und seine Kollegen einen Weg, gestörte mitochondriale DNA durch gesunde Versionen in den Eizellen von Affen auszutauschen – ein bahnbrechender Fortschritt, der den Weg für die mitochondriale Ersatztherapie beim Menschen ebnete. Im Jahr 2013 erzeugten sie erstmals Linien embryonaler Stammzellen aus geklonten menschlichen Embryonen. Einige Jahre später versuchten sie als erstes Team in den USA, eine genetische Mutation in lebensfähigen menschlichen Embryonen mithilfe von CRISPR zu korrigieren.

Doch bis vor Kurzem stand die In-vitro-Gametogenese (IVG) nicht auf seiner To-Do-Liste.

Gameten sind die Zellen, die zukünftige Generationen hervorbringen können: Spermien und Eier. Die Idee hinter IVG besteht darin, diese Art von Zellen in Reagenzgläsern und nicht im Körper eines sich entwickelnden Tieres zu produzieren.

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler Schlagzeilen gemacht, indem sie künstliche Gameten aus induzierten pluripotenten Stammzellen herstellen. Aber Mitalipovs Gruppe plant, eine viel ältere Technologie wiederzubeleben, die bei IVG einige frühe Erfolge feierte, bevor sie aufgegeben wurde: den somatischen Zellkerntransfer.

Der Kerntransfer somatischer Zellen wurde von Forschern des Roslin Institute in Schottland entwickelt. Nachdem es ihnen gelungen war, mit dieser Technik das erste Säugetier – ein Schaf namens Dolly – zu klonen, erkannten die Wissenschaftler, dass sie möglicherweise zur Erzeugung künstlicher Gameten verwendet werden könnte, wenn sie ein paar zusätzliche Hürden überwinden könnten.

Beim Klonen erhält die entleerte Eizelle vom Spender somatischer Zellen einen vollständigen Chromosomensatz und wird im Labor dazu angeregt, sich zu teilen. Alle daraus resultierenden Nachkommen sind genetisch mit dieser Körperzelle identisch.

Das Verfahren zur Herstellung einer künstlichen Eizelle ähnelt technisch dem Klonen, würde jedoch nach der Befruchtung mit Spermien einzigartige Individuen hervorbringen. Damit die resultierenden Embryonen jedoch die richtige Anzahl an Chromosomen aufweisen, muss die Spender-DNA halbiert werden, ein Vorgang, der als Haploidisierung bezeichnet wird. Eizellen sind mit der Maschinerie ausgestattet, um diese Anpassung vorzunehmen, wenn die somatische DNA in der richtigen Phase ihres Zellzyklus eingeführt wird.

Im Jahr 2000, vier Jahre nach Dollys Geburt, erzeugten Forscher in Spanien mit dieser Methode die ersten menschlichen künstlichen Eizellen. Sie befruchteten drei von ihnen und froren die resultierenden Embryonen im Zweizellstadium ein. Der Plan bestand darin, die eingefrorenen Embryonen in die Gebärmutter einer Frau zu übertragen, die nicht schwanger werden konnte und sich bereit erklärte, ihre somatische DNA in Spendereizellen einschleusen zu lassen, als letzten Versuch, mit ihrem Mann genetisch verwandte Kinder zu bekommen.

Aber als das gleiche Protokoll an Mäusen getestet wurde – wo seine Auswirkungen genauer untersucht werden konnten – trennten sich die Chromosomen nicht wie beabsichtigt. Kurz darauf wurde der Kerntransfer somatischer Zellen zur menschlichen Fortpflanzung in vielen Ländern, darunter auch in Spanien, verboten.

Das IVG-Feld entwickelte sich weiter, beflügelt durch die Entdeckung einer Methode, mit der man jede Art von Zelle nehmen und ihre Entwicklungsuhr einige Jahre später auf einen primitiveren Zustand zurückdrehen konnte. Mit den richtigen chemischen Signalen brachte ein Team japanischer Wissenschaftler diese pluripotenten Stammzellen dazu, in Mäusen funktionsfähige Gameten zu produzieren; erstes Sperma im Jahr 2011, dann Eizellen, fünf Jahre später. Allerdings hatten sie Mühe, beim Menschen ähnliche Ergebnisse zu erzielen.

Im Jahr 2018 gelang es der Gruppe erstmals, unreife menschliche Eizellen von Grund auf herzustellen. Der Prozess war jedoch nicht sehr effizient und erforderte die Inkubation der menschlichen Stammzellen in Mini-Eierstöcken, die sie im Labor aus embryonalen Zellen von Mäusen hergestellt hatten – ein ressourcenintensiver Prozess, der nicht gerade für die Massenproduktion geeignet ist.

Als also ein Postdoc an der OHSU namens Eunju Kang vorschlug, die Idee des somatischen Zellkerntransfers für IVG noch einmal zu überdenken, war Mitalipov zunächst skeptisch. Doch die Daten ihrer ersten Mausexperimente erwiesen sich als überzeugend. Mitalipov unterstützte das Projekt und schloss sich mit einer Gruppe von Weill Cornell Medicine in New York zusammen, zu der auch der reproduktive Endokrinologe Gianpiero Palermo gehörte, der bereits 2002 mithilfe der Klontechnologie erfolgreich künstliche menschliche Eizellen erzeugt hatte. Sie veröffentlichten die Ergebnisse ihrer Mäuseexperimente in Naturkommunikationsbiologie im Januar.

Das OHSU-Team passt diese Methoden nun an, um zu sehen, ob sie künstliche menschliche Eizellen mit ordnungsgemäß getrennten Chromosomen erzeugen können. Bei Erfolg planen sie, diese Eizellen anschließend mit Spermien zu befruchten und die resultierenden Embryonen fünf oder sechs Tage lang im Labor wachsen zu lassen, um zu sehen, ob sie sich normal entwickeln.

Sie wetten darauf, dass sich diese Methode, obwohl sie älter ist, als besser erweisen wird als die induzierten pluripotenten Stammzelltechnologien, die derzeit von Start-up-Unternehmen zur Herstellung künstlicher Eier wie Conception, Ivy Natal und Gameto vorangetrieben werden.

Dieser Ansatz erfordert, dass die Zellen über Monate statt Tage kultiviert werden, was zu epigenetischen Programmierfehlern und chromosomaler Instabilität führen kann. Mitalipov ist außerdem davon überzeugt, dass der Beginn mit natürlichen Eizellen es einfacher machen wird, der Spender-DNA ihr zelluläres Gedächtnis zu entziehen und sie in den ursprünglichen Zustand, der als Totipotenz bekannt ist, zurückzubringen – ein entscheidender Schritt, der es dem Embryo ermöglicht, schließlich alle spezialisierten Gewebe zu entwickeln, aus denen eine besteht menschlicher Körper.

Wissenschaftsautor

Megan Molteni ist Wissenschaftsjournalistin für STAT und befasst sich mit Genommedizin, Neurowissenschaften und Reproduktionstechnologie.

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